生殖医療における医療用マイクロロボットが実験台から診療所まで

Nature Communications volume 14、記事番号: 728 (2023) この記事を引用

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15 オルトメトリック

メトリクスの詳細

医療用マイクロロボティクスは、小型センサーとアクチュエーターを通じて人体内の非侵襲的診断と治療を目的とした新興分野です。このようなマイクロロボットは、係留することもできるし（例えば、スマートマイクロカテーテル、マイクロ内視鏡）、係留しないこともできる（例えば、細胞ベースの薬物送達システム）。マイクロロボットを単なる受動的キャリアや従来のナノ医療と区別する能動的な動作と複数の機能は、磁気や超音波などの物理場を使用した外部制御を通じて実現できます。ここでは、生殖補助医療の分野における主な課題の概要と、これらの新技術が将来どのように生体内での受精補助を可能にし、胚の着床を促進できるかについて概観します。ケーススタディとして、不育症の場合の潜在的な介入について説明します。これには、磁気制御されたマイクロロボットを使用して初期胚を非侵襲的に受精部位に戻すことが含まれます。胚は分泌卵管液と接触するため、自然条件下で子宮内膜の調製と同期して発育することができます。私たちは、材料とプロセスの適切な選択を含め、マイクロロボットの潜在的な設計について議論し、ベンチから動物研究や人間の医療への応用を想定しています。最後に、このテクノロジーを臨床に導入する際の規制上および倫理上の考慮事項に焦点を当てます。

不妊症は、世界中で 4,850 万組のカップルが影響を受けている問題です1。女性要因の考えられる原因は、排卵障害、卵管機能不全、子宮内膜症、子宮および/または子宮頸部要因です。男性因子は通常、精子の質の低下（運動性の低下、形態の異常、数の減少など）によって引き起こされ、生体内で卵母細胞が受精する可能性が減少します。既存の一般的な不妊治療には、低コストで低侵襲のホルモン刺激と子宮内授精、体外受精（IVF）、または卵細胞質内精子注入（ICSI）が含まれており、これらは卵管不妊または重度の男性不妊と診断された場合に適応となります。国際ガイドライン 2 によって提案されているプロトコールの改良とより優れた配偶子選択技術により、これらの技術の適用は急速に増加し、約 95% の受精率に達しています 3。ただし、ICSI および IVF の着床率は依然として 17 ～ 21% (3 日目以降) であり、患者の年齢とともに低下します 4。これらの率は、in vitro での長期にわたる胚培養（5 日目まで）の後、ここ数年でさらに改善され、妊娠率は 42 ～ 47% に達しました。しかし、高品質の胚盤胞を取得できる確率は依然として低く、ホルモン刺激により多数の卵子を回収する必要性に依存していますが、機械学習を使用した高度な品質評価技術を使用しても、最適な品質の胚あたりの着床率は高くなります。まだ 57.5% を超えていません6。

IVF や ICSI によって得られた移植胚の妊娠率が低いのは、配偶子が体外操作中に受けるストレスが原因である可能性があります 7。ライフスタイル要因、病気、子宮または子宮内膜の異常、または胎児要因も影響を与える可能性があります。体外受精研究室のプロトコルの違いも、各治療の成功に影響を与えることが示されています8。それにもかかわらず、ほとんどの場合、明確な説明は見つかりません。これらの医学的問題に対しては、子宮内膜損傷の治療、刺激プロトコルの変更、胚盤胞期の胚の移植、および/または孵化補助が役立つことが示されています9。

特に、不育症の胚着床不全に対して、IVF10 導入後の最初の数年間で有望な方法は、腹腔鏡検査による配偶子/接合子の卵管内移植 (GIFT/ZIFT) でした 11。この技術は、IVF と ICSI による体外受精が改良され、現代の IVF 研究室での培養条件がより高い胚形成率を示した後、廃止されました。しかし、GIFT と ZIFT は、受精および/または胚の発育に適切な生理学的環境、および胚と子宮内膜の準備の間の最適な同期を提供するため、依然として有利であると考えられています。この処置により、RIF の一部の症例では妊娠率が高くなることが示されました 12 が、ZIFT の 3 症例を含むメタスタディでは、出生率に明らかな改善は観察されませんでした 13。一般に、この技術の成功は外科医の専門知識と適用されるプロトコルに依存し、IVF 研究室によって異なることが知られています。従来の方法も非常に侵襲的であり、麻酔が必要であり、悪影響を及ぼす可能性があります14。しかし、マイクロロボット ZIFT/GIFT のような侵襲性の低い ZIFT 技術は、より良い結果をもたらす可能性があります。

小規模のマイクロロボットキャリアは、RIF やその他の不妊問題にとって魅力的な選択肢となる可能性があり、その場合、配偶子 (卵母細胞と精子細胞)、初期胚の両方を、他の治療用貨物の有無にかかわらず、子宮内に輸送することが有益である可能性があります。自然条件下で胚の発育を起こさせるための生理学的受精部位。活性胚キャリアは、生理学的条件を部分的にのみ模倣した実験室条件下での受精および培養プロセスによる機能的な胚の損失に対する解決策となる可能性があります。

着床不全の原因として、胚移植当日の子宮内膜の非同期受容性の問題も広く研究されています15。マイクロロボットによる初期配偶子/胚の卵管内移植 (μGIFT/μZIFT とも呼ばれる) は、子宮内膜の調製との同期をもたらす可能性があります。さらに、薬物刺激の使用が禁忌である腫瘍疾患患者（腎疾患、肝臓疾患、心臓病理、血管疾患、妊娠を希望する腫瘍疾患など）の一部のケースでは、ホルモンで刺激できないことが知られており、卵母細胞の利用可能性が非常に低い自然周期の恩恵を受けます。そのような場合、両方の配偶子（卵母細胞と精子細胞）を卵管に輸送することが有益である可能性があります。同様に、初期胚の輸送も、胚が生理学的条件下で発育し、子宮内膜の調製と同期して着床できるため、有望な代替手段である。

子宮内胚移植による生殖補助医療が開発されて以来、移植方法は変わっていません。この手順には、個人内および個人間の依存性が高くなります16。したがって、我々は、マイクロロボットツール（係留または非係留）および非侵襲的に配偶子または胚を卵管（生殖管の狭い管）に戻す方法が妊娠率の向上に期待できると考えています（図1）17。しかし、そのためには、これらのマイクロロボットは、さまざまな環境を通過する輸送中に配偶子/胚を確実に捕捉して保護する能力、卵管毛様体細胞または胚による分泌分子へのアクセスを可能にする能力、生体適合性および/または生分解性を備えている必要があります。卵管の最小寸法（約 500 μm）を超えず、粘弾性媒体中を移動でき、卵管内の逆流（蠕動運動と繊毛の鼓動によって生成される）に抗して移動でき、卵管を傷つけないこと、とてもデリケートな器官です。

卵管や子宮内膜で卵母細胞や胚を捕捉、輸送、放出するために使用されるらせん状のマイクロモーターの概念図。胚移植戦略の概要: B マイクロカテーテルを使用したテザーアプローチ。 C マイクロキャリアを用いたアンテザードアプローチ。 D カテーテルを通して非係留キャリアを展開する複合アプローチ。

μZIFT に関する最初の報告は、らせん状のマイクロモーターとらせん状のマイクロプロペラであり、最初のものは、移動能力と、異なる環境間での輸送中に大きな貨物を確実に捕捉して固定する能力の点で、確立されたらせん状構造を上回っていました18。我々は、特に、さまざまな微小環境の移動と高粘度の培地を考慮して、in vitroでのマウス胚の積荷送達を実証しました。これらの結果は有望なものでした。しかし、胚の酸化ストレスや、卵管や子宮の機能に対する構造の影響については、さらなる研究が残されています。

現在、私たちのグループは、単一の胚を子宮内膜または卵管膨大部に安全に輸送できるマイクロロボットの開発に取り組んでいます。これにより、多胎妊娠を回避しながら、体外培養条件とは対照的に自然条件下での胚の発育が可能になります。たとえば、ここでは、診断と健康な胚の放出のための有効成分を含み、子宮腔と卵管を通過できるマイクロカテーテルツールを想定しています（図1を参照）。このようなデバイスは、我々のグループの以前の研究で部分的に実証されており、巻き上げられたポリマーフィルムがマイクロアクチュエーターとして機能する電気活性ポリマーで機能化されていました。マイクロカテーテルデバイスには、先端の変形と位置に関する情報を提供するセンサーも統合されており、液体注入や微小な貨物の貨物送達などの機能も実証されています19。他のグループも、エレクトロスピニングやマイクロモールディングなどの技術を使用して、主に血管ネットワーク内で動作するための同様の概念を開発しました 20,21。磁性材料または形状記憶合金でコーティングされたより大きなカテーテルまたは柔軟な針は、標的化機能を備えた非侵襲的医療手術の潜在的な候補として提案されています 22、23、24。一方で、らせん状、球状のマイクログリッパー、またはカプセル状の胚キャリアなどのデザインを備えた、繋がれていないマイクロロボットも、有望な代替手段となります（図1を参照）。このような繋がれていないマイクロロボットは、幾何学的設計に応じて、回転、水泳、這い、跳躍、歩行などの磁気制御された移動モードを介して輸送および指示することができます。たとえば、グリッパーは、貨物の輸送と放出に最も一般的に使用されるロボットのタイプの 1 つです。グリッパーのアームは磁気 25 または熱 26 のいずれかで変形して、生体内用途で貨物の掴みと解放を行うことができます。グリッパーが生殖管内の特定の目標位置に到達すると、加えられる刺激を調整することで荷物を解放できます。グリッパーのサイズは、女性の生殖器系の卵管の寸法と同等である必要があり、加えられる刺激が胚および周囲の組織に損傷を与えてはなりません。これらのマイクロロボットは、柔らかくスマートな材料を所望の形状にパターン化するさまざまな方法 (例、ひずみ工学、3D/4D プリンティング、エレクトロスピニングなど) によって製造できます 27。このような材料は、要件に応じて、さらに抗酸化物質、ホルモン、薬物を充填/機能化することができ、卵管内の分泌細胞からの栄養素の交換のために柔らかく透過性があります28。

複雑な粘弾性流体や生体内部でのマイクロロボットの 3D 操作も大きなハードルです。この問題に対処するために、私たちは、高周波超音波 (US) と光音響イメージング (PAI) を使用して、磁気的に作動する微小物体と同じサイズの微小物体をリアルタイムで追跡する実現可能性を評価する予備テストを実施しました。この用途に使用することを予定しています (約 100 μm)29。この技術は、超音波イメージング (リアルタイムの深部組織など)、μm 範囲の分解能、および微小体のスペクトル特徴を区別するのに有益な近赤外 (NIR) 分子吸収の利点を組み合わせています。周囲の組織分子は、将来の in vivo 研究にとって極めて重要です。これまでのところ、我々は生きたマウスでそのような運搬構造の視覚化を達成しました。 1 ～ 2 cm をリアルタイムで測定し、次のステップとして小動物モデルでの前臨床試験の開始を可能にします。この技術の大型哺乳類、そして最終的には人間への応用を想定するために、ここでは材料、滅菌プロセス、画像化と制御のセットアップに関連するいくつかの考慮事項について説明します。最後に、倫理的懸念と臨床試験の承認成功に向けた手順について大局的に説明します。

医療用マイクロロボットが生体内で医療業務を遂行する際には、その安全性を確保することが最優先事項となります。動物研究と獣医学での使用が想定されており、人間の生殖医療での使用の可能性のモデルとして役立ちます。

特定の医療タスクが完了したら、ロボットは生物学的環境で完全に分解または回収されるべきであり、除去のための追加の手術を行うことなく理想的には行われます。分解は酵素的に（体内に存在するコラゲナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）などの特定の酵素によって促進される）、または局所的なpHおよび温度の変化によって行われます。したがって、医療用マイクロロボットの設計プロセスでは、生体適合性や生分解性を含む適切な材料組成を選択することが必須です。メタクリル酸ゼラチン (GelMA)、コラーゲン、シルク、アルギン酸塩などの生分解性材料は、マイクロロボット本体に十分な機械的サポートを提供します。このような生分解性材料のヤング率は kPa のオーダーです。したがって、それらは非常に柔らかく、人体内の目標位置に向かって移動する際の生物学的環境の変化に適応します。ロボットの柔軟性と形状変化能力により、ロボットは生物学的障壁を能動的に通過し、最小限の侵襲で到達しにくい解剖学的位置にアクセスできます。また、幾何学的設計の機械的特性、磁性材料の磁化、ロボット本体内の磁化プロファイル、印加される外部磁場、生体液の粘度に応じて、多用途の形状変形を誘発し、多峰性の移動を行います。これらの特性を調整してマイクロスケールで柔軟性の高い構造を実現することは、臨床レベルでの望ましい医療用途に応じて有限の変形を正確に予測する必要があるため、困難になります。マイクロロボットとキャリアの分解生成物と器官表面（子宮内膜や卵管上皮細胞など）と胚の発生や着床との相互作用の可能性も、それらをインビボ条件に移す前に考慮する必要がある。分解の副産物が胚の適切な発育を確保するのに適していない場合、マイクロロボットは、印加された外部磁場によって最初の位置に戻され、カニューレによって回収されます。

作動に必要な材料に関して言えば、磁気および超音波駆動のマイクロロボットは、磁力と超音波誘導力の両方が効率的かつ無害に生体組織を貫通できるため、臨床応用に最も有望であると思われます。ただし、軟磁性材料 (Ni および Co 薄膜) で作られた磁性マイクロロボットは生体適合性がないと考えられています。代わりに、FeMgSi や FePt などの金属合金が有望な代替品であり、その一部は生物学的関連液体の存在下で数時間以内に劣化する可能性があります 31。さらに、NdFeB、CrO2、BaFe12O19 などの硬磁性材料をマイクロロボット本体に埋め込むことも有害であると考えられています。医療機器の評価に関する国際規格 ISO 10993.1 32 によれば、医療機器の表面コーティングだけでなく、機器全体が生体適合性を持つ必要があります。この点において、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（SPION）33 および鉄白金（FePt）ナノ粒子 34 は生体に優しいものとして分類されており、医療用途に大きな利点を示しています。タンパク質 35、DNA36、金、パリレン C37 やポリエチレングリコールジアクリレート (PEGDA)38 などのポリマーによる表面コーティングも、マイクロロボットの生体適合性を向上させるために使用されています。さらに、複雑な生物学的環境で動作する場合のマイクロモーターのスティクション問題を回避するための特定の材料とコーティングを実装する必要があります。他の場所で実証されているように、細胞カモフラージュ、両性イオン材料、酵素コーティング、またはフェライトコーティングの採用が役立つ可能性があります39、40、41、42。要約すると、周囲の生体組織との望ましくない物理的相互作用を最小限に抑え、免疫系による拒絶反応を回避するには、マイクロロボットの形態と表面化学の両方を最適化する必要があります38。

これらの材料の加工も大きな関連性を持っています。ヒドロゲルや生分解性ポリマーなどの材料は、温度、pH、電気信号などの刺激に反応するか反応しないかの両方で、専用の製造戦略が必要です。 2D または 3D リソグラフィー、マイクロモールディング、マイクロ流体媒介の製造プロセスなどの方法が、その目的に有望です 43。現在、市場への具体的な移行に向けたこのような小型の医療ロボットの大量製造は、既存のマイクロ/ナノ製造技術のいずれによっても達成できません。あるいは、化学合成やテンプレートベースの電着などのボトムアップ技術は大量生産の可能性があり、ナノ粒子やマイクロ/ナノ構造の合成に一般的に使用されています。この方法の適合性は、マイクロモーターのサイズによって応用シナリオが制限され、さまざまな生物学的障壁や組織を貫通する能力を可能にしたり妨げたりするため、製造可能な最小フィーチャサイズにも密接に関係しており、これも関連する要素です。意図した用途に応じて。

これらのマイクロロボットや一般に人体に入るあらゆる機器の滅菌も重要です。滅菌方法には通常、強力な溶剤の使用、高温、または一定期間の UV 光への曝露が含まれます。これらの手順にさらされると、マイクロロボットの完全性と機能に影響を与える可能性があります。したがって、製造および滅菌前に材料を適切に選択することが重要です。特に、これらのキャリアは主にポリマーと柔らかい材料で製造されており、それぞれ磁気作動やイメージングなどの機能を担うわずか数ナノメートルの無機層（FePtやAuなど）を備えています。エチレンオキシド、放射線、乾熱と蒸気、過酸化水素、オゾンへの曝露などの方法は、特にサイズが小さいことを考慮すると、これらの材料に悪影響を与える可能性があります。次に、過酢酸曝露、紫外線、マイクロ波、音波、パルス光など、新しくて害の少ない方法を評価する必要があります44。

前述の考慮事項はすべての医療用マイクロロボットに共通していますが、特に胚の輸送と生殖系への放出については、次の点も考慮する必要があります。材料と作動方法が胚や生殖系に害を及ぼすものであってはなりません。配偶子および胚に関する材料の生体適合性に関して、我々は in vitro で予備研究を実施しましたが、以前に報告したマイクロキャリアでは明らかな細胞毒性や炎症反応は観察されませんでした 45,46,47。

さらに、それらは卵管によって分泌される栄養素/因子に対して透過性である必要があり、理想的には発生中に胚の体内や近くに残らないようにする必要があります。これらの物質システムのいずれかによる胚輸送が成功した場合でも、配偶子/胚および生殖管の完全性と機能を損なう可能性のある要因の中でも特に、胚の発育、酸化ストレス、突然変異などの要因も評価する必要があります。。

医療用マイクロロボットは、さまざまな非侵襲的な生物医学的用途で実証されています。しかし、これらの実証のほとんどはインビトロおよび光学顕微鏡下で行われており、臨床実践とは大きく異なります。人間の患者にマイクロロボットを標的として適用するには、自律性のレベルに応じた外部サポートを提供する必要があります。自律システムでは、通常、治療の有効性を監視するためにオフラインのイメージングのみが必要ですが、遠隔制御システムでは、マイクロロボットの位置を特定するためのリアルタイムイメージング、周囲の媒体の粘性や流れにもかかわらずマイクロロボットを推進するための制御された作動、および高度なナビゲーションが必要です。彼らを目標に向かって導きます。人体内の対象となるシステムに応じて、3 つの主要コンポーネントの要件は異なります (図 2A)。外部推進システムは、粘性抵抗や流れなど、マイクロロボットにかかる力を克服する必要があります。粘性抵抗や流れは特に大きいものです。心血管系で。さらに、イメージングと作動の浸透深度は、標的臓器系を満たす必要があります (図 2B)。生殖器系や心臓血管系などのシステムの幾何学的および位相的複雑さが増大するにつれて、ナビゲーションは顕微手術を成功させるための重要な側面となっています。

A 標的薬物送達、顕微手術、局所センシング、微生物検査、組織工学などの代替用途のための投与経路。これらの投与経路を通じてそのようなマイクロロボットを操作するための重要な課題を強調しています（例：イメージングと作動の両方に必要な推進力、必要な侵入深さ）、マイクロロボットが移動する環境の複雑さ）。 B 磁気作動と超音波/光音響イメージングユニットを組み合わせた皮膚下、器官レベル、および全身スケールの適用シナリオ。赤い影付きのボックスは、生殖器系疾患の治療に関する特定のシナリオを強調するとともに、生殖器系における非侵襲的手術に最適なイメージングおよび作動設定を示しています。

繋がれたツールは使用後に簡単に回収できますが、繋がれていないシステムは体内に置いたままにしたり、投与場所から回収したりしても安全である必要があります。ただし、操作を成功させるには、動作とイメージングが有効な領域にその動きを制限する必要があります。眼のように内腔が制限され流れが停滞している臓器系や、流量が 1 mm/s 未満の卵管などの低流量48では、マイクロロボットが身体の他の部分に向かって失われないことが本質的に保証されています。流速が 0.5 ～ 500 mm/s の範囲の心血管系など、流れが強いシステムでは 49、カテーテルを介したテザー展開とバルーンによる流れの低減のハイブリッドアプローチにより、マイクロロボットが心臓から離れないようにすることができます。作動およびイメージングの領域。

マイクロロボットの生体内イメージングは、サイズが小さいことと組織の散乱特性のため、一般に困難です。適切なイメージングモダリティは、光学的、磁気的、機械的、または放射性崩壊によるコントラストのメカニズムによって分類できます。画像化アプローチは、空間解像度、浸透深度、臨床実践との適合性を定義します。これらは、生体内アプリケーションに最も関連する特性と考えられます。さまざまな手法の包括的な概要は、参考文献に記載されています。 50. 例えば、赤外線 (IR) イメージングは、組織内への光の侵入深さが比較的小さいため、眼科や皮膚下の治療にとって魅力的です。 cm 侵入深さの小動物イメージングなどのアプリケーションの場合は、US や光音響などの他の技術を使用する必要があります。我々は、PAI51を使用して、厚さcm以下のファントム組織および生体外鶏胸肉を下回る単一の動く微小物体のリアルタイム追跡を初めて示した。得られた PA シグナルは、微小物体の表面を金ナノロッドでコーティングすることにより、コントラストと特異性の点でさらに改善されました。このコーティングは独特の吸収スペクトルを持っており、将来の in vivo 環境に適用した場合に、周囲の生体組織からの識別が容易になります。

人間規模での手術のために、磁気共鳴画像法 (MRI) などのイメージング技術、陽電子放出断層撮影法 (PET) または単一光子放出コンピュータ断層撮影法 (SPECT) などの核技術が診断ツールとして確立されています。しかし、外科的処置におけるそれらの使用は、コストと臨床的実行可能性、およびPETおよびSPECTの場合の電離放射線への曝露によって妨げられています。

私たちは、臨床応用の文脈において、コントラスト強調を備えた米国ベースのモダリティがマイクロロボットのリアルタイムイメージングにおいて中心的な役割を果たすと予測しています。 US イメージングは一般に、電離放射線への曝露を回避しながら、組織への高い浸透深さを達成できます。これは、広く臨床で受け入れられ、コスト効率が高く、柔軟性があるだけでなく、顕微手術介入にとって優れたツールとなっています。ただし、一般的な波長がミリメートル範囲にあるため、マイクロロボットを十分に分解できません。したがって、US は、造影 US (CEUS) 52 のマイクロバブルの非線形音響特性、マルチスペクトル光音響断層撮影法 (MSOT) および PAI の光吸収、コントラスト強調に反応する異なる動きのマイクロバブルの非線形音響特性を利用して、さまざまな造影剤と組み合わせる必要があります。起磁 US (MMUS) の磁場、またはコード化された応答を持つアクティブビーコン53。

遠隔制御マイクロシステムには、外部から十分な力/運動量でターゲットに向けた推進力と誘導が提供される必要があります。一般的なアプローチは、外部の永久磁石または電磁石の場に反応する磁気マイクロロボットを使用することです。磁場から加えられるトルクは、磁気マイクロロボットとステアリング用カテーテルの向きを変えることができます。さらに、らせん状の物体を回転させることで前進運動を生成することができます。推進のためのもう 1 つのメカニズムは、磁場勾配が磁性マイクロロボットに直接力を及ぼすことができる勾配牽引です。通常、印加される磁場の強度は数 mT 程度で、臨床磁気共鳴画像法 (MRI) 装置の磁場強度よりもほぼ 3 桁小さいです。この強さの磁場への曝露は一般に安全であると考えられており、72 人の健康な胎児のコホートにおける妊娠第 2 期および第 3 学期中の 1.5 T の磁場への出生前曝露でさえ、出生時体重、長期的な神経発達への悪影響は示されませんでした。結果、成長、運動機能、社会的または神経学的発達54,55。

磁気作動による実験をマウスなどの小動物から人間のスケールまでスケールアップするには、侵入深さを 1 桁増やす必要がある場合があります。磁場の強さは距離の 3 乗に比例して減少するため、磁場の発生量を 100 倍に増やす必要があります。電磁石の場合、これには電流×巻線数を 100 倍に増やす必要があります。それに伴い機械的負荷と熱的負荷も増加します。磁場の勾配は距離の 4 乗でさらに速く減衰するため 56、1000 倍高い磁場の生成が必要になります。スケーリングの法則は勾配ベースの推進に比べて有利であるため、人間規模のアプリケーションの磁気作動は主にトルクの伝達に基づきます。 Navion (MagnebotiX、チューリッヒ、スイス) などの磁気作動システムはますます市販されており、医療機器としての承認を目指しています57。

生体内でマイクロロボットに外部推進力を与えるための最近のアプローチは、超音波ビームによって及ぼされる機械的な力、例えば音響ストリーミング効果 58 、音響トラップ、またはマイクロスイマー内の気泡の励起 59 に基づいています。超音波ビームをコリメートまたは集束する機能により、距離にわたる振幅の減衰は主に材料の減衰によって決まります。 1 MHz60 での減衰係数 α = 1 dBcm−1 MHz−1 を持つ典型的な生体組織を通過する平行超音波ビームの侵入深さを 10 から 100 mm に増加する必要がある場合、出力振幅は 8 倍に増加するだけで済みます。この有利なスケーリング則と高速ビームステアリング、およびイメージングと作動を組み合わせる可能性により、超音波ベースの作動はマイクロロボット介入の有望な候補となっています。さらに、複数の独立したビームを持つ機能により、複数の同一のマイクロロボットでもマルチエージェント制御が可能になります。

女性の生殖管など、管腔と分岐が絡み合った複雑な臓器系では、遠隔制御のマイクロロボットの軌道を高度に計画する必要があります。これは、リアルタイムイメージングのみに基づくことも、術前イメージングモダリティを含めることもできます。後者の場合、呼吸などの生理学的動作のような摂動に対して堅牢なライブデータを使用して術前データを登録する必要があります。計画された軌道は、外科医が手動で定義し、自動化された経路提案または機械学習に基づいた完全自動で強化できます61。

生殖医療における臨床応用に向けたマイクロロボットの開発には、いくつかの異なる倫理的および規制的側面に対処する必要があります。

生殖医療および婦人科における新しい技術/医療機器の潜在的な使用は、潜在的なリスク/利点、および既存の代替アプローチとのバランスをとる必要があります。さらに微妙なことに、細胞構築物を含む生体材料の生殖細胞への標的化の可能性は、いくつかの国で施行されている厳格な胚保護法を妨げる可能性がある（例：ドイツ、連邦法官報、第 I 部、第 69 号、1990 年 12 月 19 日、ボンで発行）、2746ページ）。このような場合には、生体外での適用が推奨される場合があります。

倫理委員会は、がんや生殖器系の他の傷害などの生命を脅かす疾患における、このような新規かつ複雑な治療アプローチの臨床使用について、より積極的に議論する可能性がある。このような適応症では、倫理委員会の承認は、例えば、悪性細胞/望ましくない組織の増殖に向けた化合物の標的送達を検討する可能性があります。

繰り返しになりますが、ほとんどの当局はマイクロロボットの非生物学的部分を「医療機器」として分類し、それぞれの規制経路（医療機器に対する EU 指令など）に従うことになります 62。したがって、最も低いリスクのカテゴリ I は、人間に対するリスクがまったくないか、非常に低いリスクで使用できるデバイス (診断テストなど) に適用されます。マイクロロボットが体の開口部や体液に注入されるすべての用途は、II または III に分類され、ライセンス取得のハードルは連続して高くなります。

医療機器と医薬化合物または生細胞の組み合わせは、規制の観点からは「複合」製品とみなされます。この結果、個別の成分ごとの生体内分布、前臨床安全性、毒性に関する既存の知識を直接使用できないため、承認手続きがより複雑になります。したがって、新規の組み合わせ製品については、完全なリスクと利益の評価を実施する必要があります。

この技術（医療用マイクロロボットのサイズが小さいため侵襲性が最小限であると考えられている）を使用すると、全身麻酔の使用は必要ないと考えられます。

胚/配偶子移植の場合、人体へのマイクロロボットの可能な投与経路は、経膣的に行われ、場合によっては超音波ガイド下での胚移植または人工授精と類似している可能性があります。

マイクロロボットは、胚移植に使用される体外受精培地と同等の無菌性を含む既存の基準を満たさなければなりません。体外受精と同様に、培地をヒトに導入する前に培地の研究を行う必要があります。

FDA や EMA などの国際規制当局は、ナノマテリアルを含む治療薬の応用に対する関心の高まりに対処しようとして、見解表明と規制枠組みの開発を開始しました (FDA ナノテクノロジータスクフォース、「ナノテクノロジータスクフォースレポート 2007」、ii (2007 年 7 月 25 日)) )63、これは、例えば画像コントラストの強化や併用療法のために、ナノマテリアルで装飾された提案されたマイクロロボット/キャリアも考慮する必要があります。

前述の課題を念頭に置くと、マイクロ/ナノボットアプリケーションのトランスレーショナル開発全体を通して、できるだけ早く国内外の管轄規制当局 (例: パウル・エールリッヒ研究所、EMA、FDA) に関与することが非常に賢明であると思われます。いくつかの国の当局は、前臨床安全性試験の前提条件（大規模動物データ、安定性、腫瘍原性など）を決定するために研究者に「科学的アドバイス」を提供している。最近では、このアドバイスを複数の国家当局から並行して入手することもできます64。これにより、臨床研究機関 (CRO) と協力して、学術機関や新興企業が「ファースト・イン・ヒューマン」マイクロロボット・アプリケーションの開発および申請にかかるコストを節約できるようになります。

生殖医療は依然として進化を続ける現代医学分野です。その後の着床と妊娠を伴う胚移植をより成功させるという満たされていないニーズに対処する必要があります。マイクロロボットによる子宮内膜への胚の標的輸送は、再発性着床不全症例における着床率を高める興味深いアプローチとなる可能性がある。生殖補助におけるマイクロロボットの別の用途は、発育中の胚の生理学的培養特性を利用して配偶子を卵管に輸送することです。マイクロロボットによる卵管内移送は、IVF 治療における体外培養の時間を短縮し、洗浄およびインキュベーションの段階での人的操作によって引き起こされる可能性のある酸化ストレスを短縮する機会を提供します。

議論されているマイクロロボット ZIFT/GIFT は、現在確立されている ART 治療に代わるものではありませんが、将来的には生殖医療分野における低侵襲または非侵襲の in vivo 医療手術全般に対する代替ソリューションとなる可能性があります。私たちは、受精と胚発生のプロセスの大部分を、体外で再現するのが難しいより生理的な条件下で実行し、配偶子の酸化ストレスを軽減し、生体内受精または初期胚移植に備えられるようにすることが有望であると考えています。同期して準備された移植用であり、前述したように他の臓器や医療用途に拡張することができます。マイクロロボットの使用は、ストレスを誘発し、追加の麻酔を必要とする侵襲的手術に代わることにより、患者の健康状態を改善する可能性があります。 RIF患者はすでに不安や心理的苦痛の増大に苦しんでいる可能性があるため、これは特に関連性があると考えます。

とりわけ、婦人科がん、子宮内膜症、卵管閉塞などの生殖器系の疾患にもこの技術の恩恵があり、当社グループはその応用を想定しています。一般に、マイクロロボット工学の分野は、特に医療用途の分野では非常に新しいものです。マウスのような小動物を対象に行われた研究は数件しかなく、それらの研究から得られた結果は、マイクロロボットは制御可能な動作と機能を備えているため、受動的な薬物投与キャリアよりも効率的であるという証拠を示しました。さらに、それらはナノマテリアルとスマートコーティングで修飾できるため、オンデマンドかつターゲットを絞った方法で他の積荷（つまり薬物）を放出できるようになります。特に、私たちのグループはすでに、子宮頸がんおよび卵巣がんの腫瘍スフェロイドを in vitro で治療するための薬物負荷精子細胞の使用を実証しており、従来の薬物投与法を上回っています 47,65,66。最近、我々は、複数の精子の輸送、局所的な精子の受精能獲得、および原位置での卵丘細胞の除去を助けるヒアルロニダーゼの放出のための多機能担体について報告した28。

それにもかかわらず、動物、特に絶滅動物と人間の生殖医療にマイクロロボットを使用する場合のいくつかの具体的な考慮事項については、将来的に対処し、患者、擁護者、規制当局と議論する必要があります。その一方で、ファースト・イン・ヒューマン臨床試験において、係留されたマイクロロボット応用および係留されていないマイクロロボット応用の忍容性および安全性に関するより早期の情報を得るために、癌などの生命を脅かす疾患にマイクロロボットを適用することが構想されるかもしれない。このような経験は、ここで概説されている特定のアプリケーションへの道を開く可能性があります。

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この研究は、欧州連合の Horizon 2020 研究およびイノベーションプログラム (助成契約番号 853609) に基づいて欧州研究評議会 (ERC) から資金提供を受けたプロジェクトの一部です。 Azaam Aziz 博士 (私たちのグループのイメージングの専門家)、Elkin Lucena 博士 (コロンビア、ボゴタ、セコルフェス)、および Ronald Naumann (ドイツ、ドレスデンのマックスプランク分子細胞生物学および遺伝学研究所のトランスジェニックコア施設) との有益なディスカッションまた、図 2 の 3D 回路図の実現については Farzin Akbar 氏に感謝し、最後に、原稿の内部校正については Friedrich Striggow 氏と Azaam Aziz 博士に感謝します。

これらの著者は同様に貢献しました: Richard Nauber、Sandhya R. Goudu、Mariana Medina-Sánchez。

マイクロおよびナノ生体医工学グループ (MNBE) 統合ナノ科学研究所、ライプニッツ固体材料研究所 (IFW)、01069、ドレスデン、ドイツ

リチャード・ナウバー、サンディア・R・グドゥ、カルラ・リベイロ、マリアナ・メディナ＝サンチェス

Medical Clinic I、University Hospital、Technical University of Dresden、Fetscherstraße 74、01307、ドレスデン、ドイツ

マレン・ゲッケンヤン & マルティン・ボルンホイザー

国立腫瘍疾患センター (NCT/UCC)、ドレスデン、ドイツ

マルティン・ボルンホイザー

ドレスデン工科大学、分子生物工学センター (B CUBE)、マイクロおよびナノシステム部門長、住所 01062、ドレスデン、ドイツ

マリアナ・メディナ＝サンチェス

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MM-S。この記事は、生体材料 (SRG および MM-S.)、エンジニアリング (RN および MM-S.)、および生殖補助医療における医療用マイクロロボットの医学翻訳 (MG、MB、 CR、MM-S) の側面。著者全員がこの研究について議論し、論文の最終編集に貢献しました。

マリアナ・メディナ・サンチェスへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Deepak Modi と他の匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

Nauber, R.、Goudu, SR、Goeckenjan, M. 他生殖医療における医療用マイクロロボットが実験台から診療所まで対応します。 Nat Commun 14、728 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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受信日: 2021 年 11 月 27 日

受理日: 2023 年 1 月 20 日

公開日: 2023 年 2 月 9 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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